Sicurezza dei vaccini COVID-19 nei pazienti con malattie autoimmuni, con problemi cardiaci e nella popolazione sana

Commento del dott. Mainardi a un articolo pubblicato su Pathogen.

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Di Paolo Mainardi per ComeDonChisciotte.org

Articolo di Loredana Frasca, Giuseppe Ocone and Raffaella Palazzo del National Center for Drug Research and Evaluation, Istituto Superiore di Sanità, 00199 Rome, Italy, pubblicato su Pathogen. [1]

Precisazione:
Secondo i tre autori l’articolo in questione vuole «fornire una panoramica del profilo di sicurezza e degli effetti avversi noti» dei vaccini a mRna contro la Covid-19 dopo l’arrivo della variante Omicron del virus Sars-CoV-2, nelle persone con malattie autoimmuni come anche nella popolazione generale. I tre ricercatori precisano che il loro lavoro «non mira a discutere l’efficacia dei vaccini anti Covid-19 contro il virus originale e le prime varianti di Sars-CoV-2, poiché tale efficacia è stata documentata dalle pubblicazioni al lancio» di questi vaccini. In base alla loro analisi sulle reazioni avverse emerse in alcuni studi scientifici, i tre ricercatori dell’Iss discutono invece «sulla reale necessità di somministrare» ancora i vaccini a mRna «con effetti a lungo termine poco chiari a persone a rischio con condizioni autoimmuni, così come a persone sane, al tempo delle varianti di omicron». Questo documento e questa intervista non dimostrano tuttavia che l’Istituto superiore di sanità nella sua interezza ha cambiato parere sulla sicurezza dei vaccini anti-Covid.

Commento:
I 3 autori confermano l’efficacia di questi vaccini contro il virus originale, ma non considerano che il test statistico, Chi-quadro, applicato per valutare l’efficacia dei vaccini a mRNA negli studi clinici non è corretto, in quanto il numero di contagiati è esiguo. Pertanto, ricade nella distribuzione statistica degli eventi rari (Poisson) e non in quella di Gauss, sulla quale è costruito il test. La distribuzione di Gauss prevede come ipotesi zero una probabilità del 50% dell’evento atteso. Inoltre, l’evento atteso nel caso di un vaccino è la protezione dall’infezione, no risultare infettati, e questa è stata circa del 99% sia nel gruppo vaccino sia nel gruppo placebo. Se, in uno studio clinico sull’efficacia di un farmaco in una popolazione malata, trovassi che un 99% dei malati guarisce con il farmaco (evento atteso) sarei propenso a valutare positivamente l’efficacia del farmaco, ma se anche un 99% dei malati del gruppo placebo guarisse, non ne sarei più tanto convinto e andrei a cercare altri fattori (analisi del discriminante). Comunque i ceppi circolanti in origine non ci sono più e occorre fare i conti con i ceppi circolanti oggi.

I tre ricercatori dell’ISS scrivono:

Vaccinazione COVID-19 in individui a rischio come pazienti con autoimmunità:

Quando la campagna di immunizzazione COVID-19 è iniziata alla fine del 2020, predominavano le varianti SARS-CoV-2 più aggressive. Ciò ha fornito il razionale per l’arruolamento di pazienti a rischio, compresi quelli con malattie autoimmuni, per ricevere vaccinazioni COVID-19. Questi pazienti sono stati considerati ad alto rischio di complicanze dovute sia all’influenza che al COVID-19. Le pubblicazioni sul rischio per questi pazienti e altre persone a rischio per COVID-19 sono per lo più del 2021 e si riferiscono prevalentemente alle precedenti varianti SARS-CoV-2. Tuttavia, esiste un’interessante meta-analisi che mostra che l’uso di monoterapia con agenti del fattore di necrosi antitumorale (anti-TNF-α) in questi pazienti era associato a un minor rischio di ospedalizzazione e morte a causa della malattia COVID-19 [2].

Oggi, le varianti prevalenti derivano da Omicron e tutte le varianti di Omicron mostrano finora una letalità inferiore. [3]

Le prove cliniche hanno iniziato a dimostrare che i sintomi della malattia autoimmune potrebbero aumentare dopo le vaccinazioni COVID-19. Ad esempio, una meta-analisi del 2021 ha mostrato che, non solo sono state osservate manifestazioni neurologiche dopo le prime dosi di diversi vaccini COVID-19 in alcuni pazienti, ma anche più della metà di questi effetti sono stati osservati in persone con precedente storia di autoimmunità (53%). [4]

In particolare, i vaccini basati su mRNA, seguiti da vaccini basati su vettori virali, hanno innescato molti episodi simili alla SM. Tra i rapporti più recenti, c’è uno studio su pazienti con SM del Regno Unito e della Germania che ha riportato eventi avversi dopo i vaccini AstraZeneca e Pfizer. Questo studio ha riportato un deterioramento del 19% della SM nella coorte tedesca trattata con il vaccino a mRNA. [5]

Un altro documento ha riportato un aumento significativo delle ricadute nei pazienti con SM, soprattutto nelle donne di giovane età, che si sono verificate anche dopo la malattia da COVID-19. Anche in questo studio i dati relativi ai contagi da SARS-CoV-2 si riferiscono alle prime ondate (dal 1 marzo 2020 a ottobre 2021). [6]

Uno studio italiano conclude: I risultati clinici e radiologici in questa coorte di pazienti con SM hanno confermato la ri/attivazione della malattia e suggerito un’associazione temporale tra l’attività della malattia e la vaccinazione contro il COVID-19. [7]

Uno studio più recente riporta una ricaduta nell’1,31% dei pazienti analizzati, ma il 5,5% dei pazienti ha riportato un peggioramento dei sintomi. [8]

Nuove riacutizzazioni sono state osservate in pazienti con LES (Lupus) o artrite reumatoide (AR), nonché casi di nuove diagnosi di AR dopo la vaccinazione COVID-19. Riportiamo due esempi: Terracina et al. riportato un caso di un uomo di 55 anni che ha sviluppato riacutizzazioni di RA 12 ore dopo la seconda dose; Watanabe et al. riportato una nuova insorgenza di RA in un maschio di 53 anni solo quattro settimane dopo la somministrazione del vaccino. Ancora, per quanto riguarda l’AR, ci sono state altre segnalazioni di riacutizzazioni, sebbene siano considerate eventi rari. C’era uno studio chiamato VACOLUP che includeva 696 partecipanti e che esplorava le riacutizzazioni del LES. Questo studio era uno studio trasversale e osservazionale basato su un sondaggio basato sul web tra il 22 marzo 2021 e il 17 maggio 2021. In questo studio, il 3% dei 696 pazienti ha riportato una riacutizzazione del LES confermata dal punto di vista medico dopo la vaccinazione. Le riacutizzazioni o il deterioramento della malattia nel 3-19% (a seconda dello studio) dei pazienti con malattie autoimmuni non sono irrilevanti.

Alla luce di questi risultati, riportati da ricercatori dell’ISS, ritengo che l’ISS debba rivedere la sua posizione sui vaccini a mRNA. È insostenibile che continui a proporli a persone a rischio, come quelle affette da patologie autoimmuni.

L’articolo dei tre ricercatori dell’ISS prosegue nel valutare la sicurezza dei vaccini COVID-19 nei pazienti autoimmuni e nei pazienti con una storia di miocardite.

Tra i tanti articoli sui problemi nella somministrazione dei vaccini COVID-19 a persone con autoimmunità, Ramirez et al. hanno considerato anche la loro storia di miocardite. Infatti, nel LES, la miocardite può essere presente in diversi pazienti anche se non sempre diagnosticata. Infatti, per effettuare La miocardite occorre la risonanza magnetica cardiovascolare (CMR). Per questo lo studio di Ramirez et al riporta solo 13 pazienti.. Tuttavia, introduce il concetto che i pazienti con condizioni autoimmuni come il LES, e altre malattie autoimmuni, ad esempio la sclerosi sistemica (SSc), possono soffrire di miocardite pregressa e, pertanto, dovrebbero essere monitorati più attentamente.

Infatti, Ramirez et al. riportano che, dopo l’inoculazione, tutti i loro pazienti monitorati hanno mostrato un aumento della troponina plasmatica, un marker di danno cardiaco che indica una lesione cardiaca. Nello studio di Ramirez et al. i pazienti con LES sono stati seguiti per diversi mesi, in quanto il rischio di miocardite o pericardite è elevato dopo 14-21 giorni dalla somministrazione della dose, ma la miocardite subclinica può mostrare i suoi effetti anche più tardi, anche a distanza di mesi. Nell’articolo di Ramirez et al. più della metà dei pazienti analizzati assumeva immunomodulanti e immunosoppressori al momento del vaccino COVID-19, farmaci che possono ridurre l’ampiezza delle risposte immunitarie infiammatorie dei pazienti. Infatti, nella meta-analisi sopra menzionata, eccessive terapie soppressive hanno provocato più ospedalizzazioni e decessi, rispetto ad una più blanda monoterapia soppressiva, che risultava anche protettiva in questi pazienti. Lo scenario dell’articolo di  Ramirez et al. è rappresentativo di ciò che di solito accade nella pratica reumatologica (vengono utilizzate terapie soppressive), il che aumenta il valore traslazionale dei dati per i clinici. È probabile che l’assunzione di immunosoppressori possa ridurre il rischio di eventi avversi nelle persone con LES e altre condizioni autoimmuni. Naturalmente, al momento non è del tutto chiaro se ciò si traduca in un minor effetto di protezione dalla malattia da COVID-19.

Bilanciare l’infiammazione con immunosoppressori a basso dosaggio avrebbe potuto essere un modo per ridurre al minimo gli eventi avversi in questi pazienti, pur fornendo protezione dal COVID-19 grave. Tuttavia, questo vantaggio non è dimostrato. Al contrario, è stato riportato che i pazienti affetti da malattie autoimmuni, così come altre categorie di persone a rischio, come i pazienti trapiantati o i pazienti con cancro, possono sviluppare una risposta inferiore ai vaccini. Questa scoperta è sempre presa come una dimostrazione che questi pazienti dovrebbero ricevere continui boost. Tuttavia, considerando l’effetto additivo delle dosi rispetto alla continua espressione della proteina Spike nel corpo (vedi sotto), si dovrebbe fare attenzione con la somministrazione di vaccinazioni continue. Ancora più importante, e questo fatto ha rilevanza sia per le persone a rischio che per quelle sane, è stato dimostrato che questo tipo di vaccinazioni altera le risposte immunitarie naturali, compromettendo la capacità del sistema immunitario di combattere i patogeni con la riattivazione di virus endogeni, ad esempio virus dell’herpes, specialmente nei pazienti immunodepressi ma anche nelle persone sane. Alcuni di questi virus stessi possono causare miocardite.

A questo proposito, come riportato in una revisione esaustiva sugli effetti molecolari dei vaccini a mRNA, il tipo di sostituzioni di basi nell’mRNA inoculato con liposomi potrebbe svolgere un ruolo nel deprimere le normali risposte immunitarie. In effetti, sono stati proposti interventi farmacologici sull’mRNA per altre condizioni in cui era presente N-metil pseudouridina (la stessa sostituzione di base presente nei vaccini mRNA COVID-19) per sopprimere o attenuare l’immunità. L’effetto è probabilmente dovuto all’induzione di meccanismi regolatori che hanno smorzato la produzione di interferone di tipo I ed è stato fortemente favorito dal tipo di mRNA modificato utilizzato. Se questa modifica può essere utile in contesti autoimmuni per smorzare l’eccessiva risposta immunitaria al sé, la stessa modifica può provocare un’immunità depressa dopo ripetute somministrazioni di vaccino mRNA tramite meccanismi simili descritti nel Krienke et al. articolo sulla rivista Science.

Uno studio recente conferma che rispetto ai donatori sani, i pazienti affetti da LES sviluppano una risposta anticorpale inferiore dopo la somministrazione del vaccino COVID-19, anche in assenza di farmaci che sopprimono le risposte immunitarie. Gli autori affermano che le cellule T autoreattive hanno avuto un’attivazione ridotta dopo la somministrazione della vaccinazione COVID-19. Tra i 36 pazienti studiati, 2 (5,56%) hanno manifestato recidive di lupus con induzione di trombocitopenia e nefrite, che non sono condizioni lievi. Questo studio in qualche modo conferma che i vaccini a mRNA possono smorzare la risposta immunitaria. Pertanto, l’inibizione generale delle cellule T autoreattive è probabilmente dovuta alla soppressione immunitaria generale causata dai vaccini a mRNA. Come accennato in precedenza, la soppressione immunitaria può essere dovuta alle sostituzioni di basi nella molecola di mRNA. Infine, nel lavoro di Ramirez et al. è stato osservato un aumento significativo del dominio costituzionale dell’indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) nei pazienti affetti da LES dopo la somministrazione del vaccino COVID-19.

Non da ultimo, i pazienti con LES possono spesso sviluppare problemi renali (lupus nefrite) e uno studio recente ha rilevato un rischio raddoppiato di recidiva della malattia nei pazienti con una malattia renale, sebbene si considerasse la vaccinazione COVID-19 sicura per questi pazienti.

 

Di Paolo Mainardi per ComeDonChisciotte.org

Paolo Mainardi. Dall’anno della sua laurea in chimica (1982) entra a far parte di un gruppo di ricerca su epilessia dell’Università di Genova. Partecipa a studi sul ruolo della serotonina cerebrale nell’epilessia, che dimostrano una sua azione protettiva delle crisi, anche se era ampiamente ritenuta essere pro-convulsiva. Ricerca un modo per confermare questo suo ruolo anti-epilettico e individua in una sieroproteina del latte, principalmente del colostro umano, la molecola capace di aumentare la sintesi cerebrale di serotonina. Approfondendo le sue azioni, scopre il microbiota, di cui si innamora, diventando un profondo studioso.
www.dottpaolomainardi.it –  www.unamedicina.it

 

NOTE

[1] Safety of COVID-19 Vaccines in Patients with Autoimmune Diseases, in Patients with Cardiac Issues, and in the Healthy Population

[2] Akiyama, S.; Hamdeh, S.; Micic, D.; Sakuraba, A. Prevalence and clinical outcomes of COVID-19 in patients with autoimmune diseases: A systematic review and meta-analysis.

[3] Ward, I.L.; Bermingham, C.; Ayoubkhani, D.; Gethings, O.J.; Pouwels, K.B.; Yates, T.; Khunti, K.; Hippisley-Cox, J.; Banerjee, A.; Walker, A.S.; et al. Risk of COVID-19 related deaths for SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) compared with delta (B.1.617.2): Retrospective cohort study. BMJ 2022

[4] Ismail, I.I.; Salama, S. A systematic review of cases of CNS demyelination following COVID-19 vaccination. J. Neuroimmunol. 2022

[5] Frahm, N.; Fneish, F.; Ellenberger, D.; Haas, J.; Loebermann, M.; Parciak, T.; Peters, M.; Pohlau, D.; Rodgers, J.; Roper, A.L.; et al. SARS-CoV-2 vaccination in patients with multiple sclerosis in Germany and the United Kingdom: Gender specific results from a longitudinal observational study. Lancet Reg. Health–Eur. 2022

[6] Ibidem

[7] Nistri, R.; Barbuti, E.; Rinaldi, V.; Tufano, L.; Pozzilli, V.; Ianniello, A.; Marinelli, F.; De Luca, G.; Prosperini, L.; Tomassini, V.; et al. Case Report: Multiple Sclerosis Relapses After Vaccination Against SARS-CoV2: A Series of Clinical Cases. Front. Neurol. 2021

[8] Alroughani, R.; Al-Hashel, J.; Abokalawa, F.; AlMojel, M.; Farouk Ahmed, S. COVID-19 vaccination in people with multiple sclerosis, real-life experience. Clin. Neurol. Neurosurg. 2022

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