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IL FALLIMENTO DEL PARADIGMA DELLA RICERCA SUGLI ANIMALI PER LE MALATTIE UMANE

DI JOHN J. PIPPIN, MD

“La storia della ricerca sul cancro è legata alla cura del cancro nei topi. Per decenni abbiamo curato il cancro nei topi – ma questo semplicemente non ha funzionato negli uomini.”

Quest’affermazione è stata resa dal Dr. Richard Klausner, Dottore in medicina, ex direttore del National Cancer Institute, al Los Angeles Times (Cimons 1998). E’ una dichiarazione che si estende anche ad altri tipi di malattie. Circa dieci anni fa alcuni ricercatori dissero che esistevano 195 metodi per prevenire o ritardare l’insorgenza del Diabete-tipo 2 nei topi (Roep et al 2004). Tuttavia nessuno di questi metodi si è mai tradotto in un successo nella medicina umana.

Cosa impedisce ai successi registrati nei topi di diventare cure e terapie per gli uomini?

Il motivo è per lo più uno solo, come abbiamo potuto recentemente rilevare analizzando i rapporti sugli esperimenti nei topi legati alla cura del diabete del tipo 2 (Chandrasekera and Pippin 2013)..

Il Diabete-tipo 2 (diabete mellito) è la malattia con il più alto tasso di crescita negli USA che attualmente colpisce circa 26 milioni di americani, e che si stima arriverà ad interessare un terzo della popolazione americana entro il 2050 (CDC 2011a). E’ la settima principale causa di morte negli Stati Uniti (CDC 2011b). Si tratta di una malattia complessa e multifattoriale, caratterizzata da diversi anni (spesso decenni) di interruzioni sequenziali nell’omeostasi del glucosio. La fase pre-diabetica comprende l’alterazione della glicemia a digiuno e della tolleranza al glucosio, che spesso si evolve in una sindrome metabolica specifica con obesità addominale, dislipidemia, ipertensione e glicemia elevata a digiuno. L’eventuale completa manifestazione del Diabete-tipo 2 è segnalata da una combinazione di insulino-resistenza e di disfunzione delle beta-cellule pancreatiche che producono insulina. In altre parole, il Diabete-tipo 2 è una malattia sistemica che si manifesta in diverse parti del corpo.

In contrasto con questa complessità, i modelli di diabete umano nei topi sono molto più semplici. La malattia evolve più rapidamente e si manifestano generalmente solo uno o due dei sintomi associati al diabete umano. Ad esempio, una categoria di modello/topo impedisce o elimina la produzione di insulina da parte del pancreas. In entrambi i casi questo si ottiene con la rimozione chirurgica parziale o totale del pancreas (Islam 2009), o con la distruzione chimica della funzionalità delle ß-cellule pancreatiche con farmaci citotossici: come l’alloxan o lo streptozotocin (Lenzen 1979).
Ma questi modelli non replicano il Diabete-tipo 2 umano, in parte perché non tengono conto dei fattori di rischio, della lunga latenza, delle patologie collegate, della co-morbidità, dei sintomi e delle influenze genetiche (Dupuis e colleghi, 2010-Consorzio DIAGRAMMA 2014), che invece si possono rilevare nella patologia umana. La stessa critica può essere estesa ad altri modelli basati sui topi che comprendono interventi nutrizionali, mutazioni genetiche spontanee e manipolazione transgeniche: nessuno di questi replica la malattia umana nella sua complessità biologica e fenotipica. (Chandrasekera e Pipino 2013).

Ad aggravare il problema della replica del Diabete-tipo 2 umano nei topi senza conoscere le sue cause fondamentali, c’è il fatto che i topi differiscono per molti aspetti dagli umani, anche in funzioni legate al metabolismo del glucosio. Nel nostro documento descriviamo in dettaglio decenni di ricerche sul Diabete-tipo 2 fatte sui topi e le varie divergenze rispetto ai risultati delle ricerche fatte sull’uomo (Chandrasekera e Pippin 2013). Ad esempio, nel 2009 Vassilopoulos e colleghi rivelarono che i topi non possiedono la proteina che negli umani interviene nel trasporto del glucosio nelle cellule, attraverso vescicole di membrane. E nel 2006, Cabrera e colleghi descrissero le grandi differenze di architettura cellulare negli adenomi pancreatici tra topi e uomini. Queste differenze non solo hanno “implicazioni funzionali nella funzione delle cellule degli adenomi”, ma potenzialmente invalidano decenni di esperimenti nei topi per indagare il diabete umano.

L’importanza delle differenze tra specie nello studio del Diabete umano tipo 2 nei topi è rappresentata dall’esame del fattore limitante del glucosio nel metabolismo umano, ovvero l’assorbimento del glucosio insulina-dipendente nel muscolo scheletrico. Negli esseri umani, questo passaggio è facilitato dalla proteina che veicola il glucosio 4 (GLUT4) che richiede l’azione della proteina CHC22. La proteina CHC22 è altamente presente nel muscolo scheletrico umano, ma nel topo il gene codificato relativo esiste solo in forma di pseudogeno non funzionale. (Wakeham 2005; Vassilopoulos 2009). Quindi, i tentativi di applicare gli studi sulla veicolazione del glucosio nei topi ai casi umani, sono ostacolati dalle differenze di specie relative alla diversa veicolazione della proteina GLUT4.

Simili barriere all’uso dei topi per studiare il Diabete-tipo 2 umano esistono ad ogni livello di struttura e di regolazione dei geni nella manifestazione della malattia e nei fenotipi. Questo spiega perché nessun tipo di modello basato sui topi, né alcuna combinazione di modelli basati sui topi, siano in grado di replicare il Diabete-tipo2 umano e fornire informazioni utili per la prevenzione e la cura dello stesso.

Di conseguenza, sono state identificate differenze legate alla specie ad ogni livello di ricerca biologica, di acidi nucleici, di proteine, di trasferimento del glucosio, di cellule, di tessuti, di organi ed organismi.

Tutto questo è descritto in dettaglio nel nostro recente rapporto (Chandrasekera e Pippin 2013), in cui abbiamo anche notato la scarsità di efficaci trattamenti umani e di adeguate terapie. Concludiamo che non vi è al momento alcun rimedio al clamoroso fallimento nel trasferire i risultati della ricerca della cura del Diabete-tipo 2 nei topi a quella degli umani; e che sarebbe molto più proficuo ”umanizzare” questa ricerca, ovvero studiare la malattia utilizzando una combinazione di colture di cellule e tessuti umani e metodi in vitro e staminali, studi di laboratorio e clinici ed altri metodi rilevanti per i pazienti affetti da diabete.

L’INSUCCESSO DELLE RICERCHE NEI TOPI VALE ANCHE PER ALTRE MALATTIE

In un clamoroso articolo dell’anno scorso, alcuni ricercatori da più di una dozzina di istituzioni mediche, hanno indagato insieme sull’accuratezza degli esperimenti sui topi applicati a tre gravi patologie infiammatorie umane: traumi, sepsi e ustioni (Seok e colleghi, 2013).

Hanno rilevato che i modelli di espressione genica negli esseri umani e nei topi che soffrivano di queste patologie, non erano correlabili. Gli autori, riferendosi alle risposte dei topi, le hanno definite come “del tutto casuali se poste in relazione a quelle umane”. In alcuni casi le risposte genetiche erano addirittura opposte tra topi e umani, il che significa che le terapie che risultavano benefiche per i topi, potevano rivelarsi dannose per gli umani. Nell’interpretare i loro risultati, gli autori hanno notato che circa 150 terapie relative a queste patologie infiammatorie erano state testate negli umani dopo che erano risultate positive nei test sui topi. Ognuna di queste terapie non ha avuto successo. La loro ricerca ha offerto una spiegazione semplice ed essenziale di questi fallimenti, legata alle diverse espressione genetiche dei topi e degli umani.

Seok e colleghi hanno scritto: “Il nostro studio ha come priorità quella di incoraggiare la ricerca medica traslata a focalizzarsi su condizioni umane più complesse, e di abbandonare i modelli sui topi per lo studio delle malattie infiammatorie umane”. Sono però giunti anche alla conclusione che la dissociazione genetica tra topi e umani deve anche mirare a fermare gli studi basati sui topi in altri settori di ricerca medica e di sviluppo di nuovi farmaci. E’ un dato di fatto che, agli occhi di molti, i topi sono stati screditati per lo studio di numerose altre malattie umane.

Ad esempio, le terapie utilizzate nei topi hanno fallito in tutti i dieci test clinici casuali che hanno interessato 2,700 pazienti, come hanno fallito anche diversi altri test clinici di trattamento delle lesioni del midollo spinale negli umani. (Tator 2006). Nel 2012 Tator aggiornò i suoi risultati e informò che: “Fino a questo momento non è stato raggiunto alcun risultato positivo” (Tator 2012). Un rapporto dettagliato di modelli animali per le lesioni del midollo spinale (Akhtar e colleghi 2008) mostra tutte le carenze e i punti deboli della possibilità di essere trasferiti alle lesioni del midollo spinale negli esseri umani.

Altri ricercatori hanno riconosciuto il fallimento della ricerca sui topi per i traumi cerebrali mirata alla cura della patologia negli umani. Questo fallimento è evidenziato in una relazione di Maas e colleghi del 2010 su 22 test clinici di Fase III e 6 esperimenti inediti, tutti quanti falliti in pazienti umani nonostante i risultati positivi nelle prove sugli animali.

I modelli standard basati sui topi dell’enzima superossido dismutasi 1 (SOD1) per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA o morbo di Lou Gehrig), utilizzano topi transgenici con mutazioni nel codice genetico del SOD1, una proteina che distrugge negli esseri umani i radicali superossido. Il SOD1 mutato è fortemente associato alla SLA, ma l’utilizzo di questi modelli di topi mutanti sono stati un triste fallimento, poiché nell’arco di quarant’anni nessun test di Fase III negli esseri umani si è dimostrato sufficientemente convincente e di qualche beneficio(Rothstein 2004; Traynor 2006; Benatar 2007). Tantomeno gli studi sui topi hanno mai contribuito a definire utili terapie in malattie moto-neuronali, cosa che ha portato il National Institute of Neurological Disorders and Stroke ad ammettere: “Non esiste cura o terapia standard per le MNDs (motor neuron diseases).” (NINDS 2014).

I topi sono anche i modelli standard per la malattia di Alzheimer, in particolare i modelli transgenici di topo predisposti per indicare la mutazione delle proteine associate alla patologia cerebrale nella malattia di Alzheimer. In una nuova recensione del 2014, Cavanaugh e colleghi hanno riportato in dettaglio il fallimento di due dozzine di modelli di topi e ratti transgenici e più di tre dozzine di farmaci nell’ambito di test clinici per l’Alzheimer. Cavanaugh ha anche proposto di migliorare l’affidabilità e l’applicabilità della ricerca sulla malattia di Alzheimer, sottolineando l’influenza che può avere lo stile di vita nell’insorgere della malattia e il potenziale di umanizzazione della ricerca.

Per decenni, i modelli umani di trapianti eteroplastici basati sulla sperimentazione nei topi hanno costituito la base della ricerca scientifica nei tumori umani. Eppure il tasso di successo di questa ricerca traslata è inferiore a quello di qualsiasi altra area di ricerca animale per la cura delle malattie umane (Kola 2004, Roberts 2004, Hutchinson 2011). Solo una piccola percentuale della ricerca sul cancro nei topi è riproducibile nel campo di quella umana. (Prinz 2011; Begley 2012). E sia il National Cancer Institute degli Stati Uniti (Shoemaker 2006, NINDS 2014 e il National Cancer Institute del Canada (Voskoglou-Nomikos 2003), hanno dimostrato la superiorità delle linee cellulari tumorali umane rispetto ai modelli dei topi per lo sviluppo di trattamenti benefici.

IL FALLIMENTO DEL PARADIGMA DELLA RICERCA

Quarant’anni dopo l’inizio della Guerra al Cancro lanciata dal Presidente Richard Nixon, questa guerra la stiamo ancora perdendo in quei laboratori dove si continua la sperimentazione nei topi. Se guardiamo ad una qualsiasi di queste aree di ricerca medica che persiste in questo percorso, vedremo che ha alle spalle decenni di ripetuti insuccessi. I motivi per cui queste ricerche continuano, nonostante tutto, sono difficili da comprendere e spesso sono scollegati dal concetto di merito scientifico; i ricercatori medici farebbero meglio a ricordare che la prima cosa da fare quando ci si ritrova in un pozzo stretto, è smettere di scavare.

Il Dr. Pippin è cardiologo, ex-ricercatore medico negli animali e direttore degli affari accademici no-profit nella Physicians Committee for Responsible Medicine. (Commissione medica per una medicina responsabile)

Fonte: www.counterpunch.org

Link: http://www.counterpunch.org/2014/05/23/the-failing-animal-research-paradigm-for-human-diseases/

23-25.-05.2014

Traduzione per www.comedonchisciotte.org a cura di SKONCERTATA63

RIFERIMENTI

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Benatar M (2007). Lost in translation: treatment trials in the SOD1 mouse and in human ALS. Neurobiol Dis 26:1-13.
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Cavanaugh SE, et al. (2014). Animal models of Alzheimer disease: historical pitfalls and a path forward. ALTEX online first (April 10, 2014).
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Wakeham DE, et al. (2005). Clathrin heavy and light chain isoforms originated by independent mechanisms of gene duplication during chordate evolution. Proc Natl Acad Sci 102:7209-7214

L’articolo originario è apparso su: Independent Science News

Pubblicato da Davide

  • RenatoT

    il motivo è solo uno.

    Non si possono curare le malattie per un semplice motivo:
    Fallirebbe il sistema attuale che è basato sulla produzione di cibo spazzatura e i migliaia di malfunzionamenti che dipendono da loro.
    Tutto il mondo dipende dal far ammalare la gente. 
    Le malattie reali sono solo quelle legate a virus e batteri, quelle che passano da sole.
    Il resto è frutto di intossicazione e avvelenamento progressivo.
    Tutto quello che da lavoro ad oncologi, dentisti, dermatologi etc.etc.
    La causa del cancro è chiara dal 1931… se fosse "prevenuto", sparirebbero oncologi e tutto l’indotto di lavoro che c’è dietro.. fino ad arrivare a quello che carica il muletto o fa le pulizie nei magazzini della coca cola & co… tanto per fare un esempio… e cosi tutta la pubblicitá che è il 90% di quello che muove tutto in TV.
    "L’uomo è programmato per vivere 180 anni, se non arriva a questa età le cause vanno ricercate nell’alimentazione non corretta, negli stili di vita inadeguati e negli ambientali che ne accelerano l’invecchiamento" Robert Gallo (scienziato americano co-scopritore del Virus HIV"
  • vic

    L’individuo umano e’ programmato per vivere secoli, se non millenni.

    Ce lo racconta la Bibbia quando fa l’elenco dei patriarchi, tutti almeno semimillenari.
    Gia’ prima della Bibbia lo diceva l’elenco dei re Sumeri.
    E lo dicono pure quegli individui umani venuti da chissa’ dove: noi viviamo millenni, affermano di se stessi. Testimonianze confermate da fonti diverse.
    Naturalmente e’ facile far finta di niente e buttar via simili testimonianze per dar retta al primo medico vanesio che passa.
    Sugli esperimenti animali occorre riconoscere che in passato molti progressi sulle conoscenze funzionali sono state fatte studiando gli animali. Per esempio l’udito e’ stato molto studiato sui gatti e anche sui cani. Pochi sono a conoscenza del fatto che l’orecchio e’ un organo attivo, che emette di suo dei suoni. Questo strano fenomeno, detto anche "eco di Kemp", dal nome dello scopritore, venne riscontrato inizialmente nei cani, solo in seguito confermato nell’uomo.
    Prendiamo un altro settore che dovrebbe essere di grande interesse, visti i progressi dell’ingegneria genetica: l’uso di cellule staminali per far ricrescere i denti. Esperimenti riusciti negli animali, ma che guarda un po’, non vengono spinti piu’ di quel tanto per essere effettuati sugli uomini.
    Insomma esperimenti sugli animali, per esempio un minuscolo moscerino, ma con juicio, giusto Pedro?
  • maremosso

    se lo dice la bibbia allora ….. ma la finiamo di dar credito a stronzate raccontate 2000 anni fa

  • RenatoT

    Robert Gallo dice 180 anni.. sono un paio di secoli, rispetto ai 50-60 anni di vita di oggi.

  • wld

    Non lo dice solo la Bibbia ma l’epica della creazione ("Enuma Elish") scritta su tavolette di terracotta sumeriche del 3800 a.C., dove il popolo ebraico in cattività ha poi redatto la Bibbia verbalmente e in tempi più vicino a noi la riportata su pergamena e carta.

    Detto questo, giusto per,

    "è stato individuato, infatti, un gene denominato WNT responsabile
    della produzione di una proteina che a sua volta innesca, come in una
    reazione a catena, la rigenerazione cellulare."

    "Questo gene, già presente anche nell’uomo, con un ruolo importante
    per lo sviluppo cellulare e per la riprogrammazione delle cellule,
    secondo uno studio svolto dai ricercatori del Centre for Genomic Regulation [pasteur.crg.es] (CRG) di Barcellona, se opportunamente stimolato potrebbe provocare un ringiovanimento delle nostre cellule adulte."

    http://www.ecplanet.com/node/4279